为探讨人脐带血自然杀伤细胞(natural killer cell, NK cell)来源的外泌体(NK cell-derived exosome, NK-Exo)在脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)诱导的炎症模型中的治疗效果与潜在机制, 并评估其对小鼠皮肤伤口愈合的影响, 通过超速离心法从人脐带血来源的NK细胞系培养上清液中分离外泌体, 并利用透射电子显微镜(transmission electron microscopy, TEM)、纳米颗粒跟踪分析(nanoparticle tracking analysis, NTA)、动态光散射(dynamic light scattering, DLS)和蛋白质印迹法(Western-blot)对其进行表征; 将表皮角质形成细胞或经LPS诱导的巨噬细胞与NK-Exo共培养后, 通过蛋白质印迹法、实时荧光定量PCR (real-time fluorescent quantitative PCR, RT-qPCR)体外评估其对炎症因子表达的影响, 同时通过划痕实验、迁移实验评估其对表皮角质形成细胞迁移和增殖的影响; 在小鼠背部建立全层皮肤缺损模型, 经局部施用NK-Exo治疗后, 通过苏木精-伊红(hematoxylin and eosin, HE)和马松(Masson)染色进行组织学分析, 以考察伤口愈合及胶原沉积, 同时通过免疫组织化学(immunohistochemistry, IHC)检测伤口组织切片中F4/80和Ki67的表达, 以评估炎症浸润和细胞增殖情况。结果显示: NK-Exo在8 h内可被受体细胞有效内化, 并能显著下调LPS诱导的巨噬细胞促炎性细胞因子(TNF-α、IL-6、iNOS、IL-1β)的表达, 增强表皮角质形成细胞的增殖和迁移能力; 在小鼠伤口愈合模型中, NK-Exo能促进皮肤伤口愈合和胶原纤维沉积, 减少损伤组织中炎症细胞浸润并促进细胞增殖。上述结果说明, NK-Exo能够减轻损伤皮肤组织的炎症反应, 促进细胞增殖、迁移以及胶原形成。本研究为将NK-Exo开发成皮肤损伤治疗与伤口修复的临床药物提供了基础实验数据。
转运RNA (transfer RNA, tRNA)衍生小RNA (tRNA-derived small RNA, tsRNA)是一类源自成熟tRNA或其前体分子的内源性小RNA。研究表明, tsRNA并非tRNA随机降解的产物, 而是一类广泛存在、进化保守并具有表达特异性的功能性小分子。tsRNA广泛参与细胞应激应答、增殖和分化等重要生物学过程, 并与肿瘤等多种疾病的发生发展密切相关。在分子机制层面, tsRNA可通过转录调控、转录后调控和翻译调控等多层级途径介导其生物学功能。近年来, 随着高通量测序技术和生物信息学分析方法的快速发展, tsRNA相关研究不断取得进展。本文系统综述了tsRNA的生物发生与分类、命名方式、作用机制及其与人类疾病的关系, 并展望了其在基础研究和疾病诊疗中的发展前景, 以期为相关研究的深入开展提供参考。
环状RNA (circular RNA, circRNA)是一类特殊的非编码RNA分子, 大多数由外显子的前体mRNA通过反向剪接形成共价闭合环状结构。circRNA的表达丰度普遍偏低, 起初被认为是RNA转录剪切的副产物而被忽视。近年来, 随着生物信息学和测序技术的不断发展, 人们发现circRNA在调节正常细胞生理过程、免疫反应, 特别是作为翻译模板表达蛋白质等多方面发挥重要作用。有效且高效合成circRNA是理解circRNA及其生物医学应用的基础, 因此体外合成技术研发是circRNA药物开发的关键环节。目前, 越来越多的科研机构和生物医药公司开始致力于circRNA的设计和应用开发。本综述就circRNA的性质、体外环化方法及生物医学应用等进行系统阐述, 以期为circRNA的进一步研究提供参考。
磁感应受体(magnetoreceptor, MagR)作为一种保守的铁硫簇组装蛋白质, 广泛存在于不同物种中。其与蓝光受体隐花色素(cryptochrome, Cry)形成具有内禀磁性的棍状复合物, 可能作为“生物指南针”介导动物磁感应。MagR的多聚体在“生物指南针”模型中起着核心作用, 然而, MagR自组装的调节机制及MagR/Cry复合体内的电子传递途径尚不明确。本文以原鸽的MagR (clMagR)为研究对象, 首次揭示了环境因素对MagR构象变化的调节机制。研究显示, clMagR的自组装受环境酸碱度调节, 与线粒体生理状态一致的碱性条件(pH 8.0)能够促进clMagR组装成高级聚集体; 并且, clMagR能够与DNA分子结合, DNA能通过长度和剂量依赖性方式诱导clMagR的逐级组装, 但不改变其铁/铁硫簇结合特性。这些结果揭示了环境pH和核酸分子对MagR组装的双重调控作用, 为深入解析MagR的组装性质提供了重要理论基础,未来进一步揭示MagR/Cry复合体的磁感应机制提供了新思路。
为了探究银环蛇(Bungarus multicinctus)蛇毒中L-氨基酸氧化酶(L-amino acid oxidase, LAAO)的生物活性与抑菌作用机制, 通过Superdex G75分子筛、阳离子交换柱从银环蛇粗毒中分离纯化出Bm-LAAO, 考察其底物专一性、抑菌活性及相关抑菌作用机制。结果显示: Bm-LAAO的单体分子质量为59.116 kDa; 其对L-氨基酸具有较高的专一性, 最佳底物为L-Leu、L-Met、L-Glu、L-Arg、L-Ala、L-Lys, 其次为L-Ile和L-Trp; 3种源自不同产地的银环蛇粗毒中的Bm-LAAO的酶活性相似, 没有显著差异; 同时, Bm-LAAO具有一定的稳定性, 在-20 ℃保存更为合适。此外, Bm-LAAO还具有抑制革兰氏阴性菌(如大肠杆菌)和革兰氏阳性菌(如金黄色葡萄球菌)生长的抗菌活性, 但是对真菌(如白色念珠菌)的抑制效果较差; 而过氧化氢酶可以显著减弱Bm-LAAO对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑制作用。本文探究了Bm-LAAO的底物专一性, 以及其对多种革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌的抑制作用与相关机制, 为Bm-LAAO抑菌作用机理的揭示及应用提供了理论基础。
胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor, IGF)是一类具有重要生物学功能的合成代谢肽类激素, 其分子结构与胰岛素高度同源。IGF家族配体包括IGF-1、IGF-2和胰岛素, 其分泌细胞广泛分布于肝、肾、肺、心、脑和肠等组织器官。IGF系统在哺乳动物胚胎发育和新生期生长过程中发挥关键调控作用。研究表明, IGF通过与其特异性受体结合, 激活PI3K/AKT和MAPK/ERK两条主要信号转导通路, 促进蛋白质合成并抑制蛋白质的降解, 最终促进蛋白质在体内的沉积; 其中, IGF与特异性受体的结合过程受到胰岛素样生长因子结合蛋白(insulin-like growth factor-binding protein, IGFBP)的调节。本文介绍了IGF系统的组成并重点综述了IGF信号转导机制及其调控生长发育的研究进展。对IGF系统的深入研究不仅有助于阐明生长发育的分子调控机制, 而且可为相关代谢性疾病、肿瘤发生及组织再生等重大医学问题的解决提供新的思路和潜在治疗靶点。
组蛋白及其变体(如H2A.Z、H2A.X和H3.3等)作为染色质的重要结构组分, 参与核小体动态组装, 在基因表达调控和基因组稳定性维持中发挥重要作用。组蛋白的各种翻译后修饰(包括磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化和瓜氨酸化等)也能调控染色质结构, 影响染色质可及性, 与转录激活、异染色质形成及细胞命运决定相关。组蛋白变体及组蛋白翻译后修饰在个体生长发育中具有重要作用, 例如: H3.3、H2B.E等组蛋白变体在神经发育和认知功能维持中具有重要作用; γ-H2AX作为DNA损伤标志物在肿瘤中呈高表达, H2A.Z过表达可促进肿瘤发生; 组蛋白瓜氨酸化与系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)和类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)等自身免疫病相关。本文系统综述了组蛋白变体的分类、表达调控及其在肿瘤、自身免疫病和神经系统变性疾病中的病理作用, 以期为深入研究组蛋白在人体疾病发生中的作用和开发新的治疗靶标提供参考。
线粒体是真核细胞的能量代谢中枢, 其功能的动态平衡对维持细胞活力至关重要, 这在能量需求极高的神经元中表现得尤为突出。线粒体自噬是调控线粒体质量的核心机制, 可通过选择性清除功能受损的线粒体来维持线粒体功能的稳态。线粒体自噬的失调与帕金森病(Parkinson disease, PD)、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)、亨廷顿病(Huntington disease, HD)等多种神经系统变性疾病的发生机制密切相关。PTEN诱导激酶1 (PTEN-induced kinase 1, PINK1)/Parkin通路是线粒体自噬的核心调控枢纽, PINK1通过感知线粒体膜电位变化而稳定积累, 进而募集并激活Parkin, 触发泛素化级联反应, 最终促进受损线粒体的清除。该通路异常可导致线粒体功能障碍和神经元死亡, 从而加速神经系统变性疾病的进程。本文综述了PINK1/Parkin通路介导的线粒体自噬分子机制, 并探讨了其与神经系统变性疾病的关联, 旨在为靶向线粒体质量控制的新型治疗策略提供理论依据和研究方向。
蛋白质是生命活动的物质基础, 其功能活性和稳态失调与肿瘤进展密切相关。核酸适体是一类能够高亲和力、高特异性结合靶分子的单链DNA或RNA分子, 已成为疾病诊断和治疗的新型分子配体。双特异性核酸适体能同时结合两个不同的靶标蛋白质, 进而调控目的蛋白质功能。近年来, 基于双特异性核酸适体的治疗系统受到广泛关注, 其在肿瘤的靶向治疗中展现出巨大潜力, 并取得了显著进展。本综述系统总结了双特异性核酸适体通过调控蛋白质功能实现抗肿瘤作用的最新研究进展, 并深入讨论了双特异性核酸适体目前面临的关键挑战与未来发展方向, 以期为开发新型双特异性核酸适体药物提供理论依据和设计思路。
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