生命科学研究

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卢佳豪, 黄亚萍, 罗芳, 肖亚梅, 赵小阳

生命科学研究. 2019, 23(5): 345-351.

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摘要: 运用由CRISPR/Cas9技术延伸的两种转录激活系统Cas9-p300和dCas9-VPR分别激活生殖特化相关基因, 比较它们针对生殖细胞特化基因的激活效率。实时荧光定量PCR结果表明, 这两种激活系统均可激活大部分目的基因的表达。其中, Cas9-p300系统激活BLIMP1基因的效率更高, dCas9-VPR系统激活NANOS2、DAZL、SOX17基因的效率更高, 两种系统在激活DDX4、TFAP2C基因时效率无显著性差异。由此, 本研究通过比较Cas9-p300和dCas9-VPR转录激活系统调控生殖特化相关基因的表达, 揭示了不同的转录激活系统在激活生殖特化相关基因时的不同效率, 这将为利用转录激活系统研究生殖细胞分化提供理论基础, 也将为研究其他发育系统中细胞命运的转变提供借鉴。

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ERK1/2信号通路活化对Tamoxifen所致胶质瘤细胞凋亡的影响

田芬, 武慧姣, 谢富康, 李朝红

生命科学研究. 2019, 23(5): 352-358.

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摘要: 为了探讨ERK1/2信号通路在他莫昔芬(tamoxifen, TAM)所致胶质瘤细胞凋亡中的作用, 以C6和U87MG胶质瘤细胞为研究对象, 经TAM处理后, 采用MTT法检测细胞的存活率; 倒置显微镜和DAPI染色观察细胞的形态; 流式细胞术检测细胞凋亡; Western-blot法检测细胞内ERK1/2磷酸化水平。最后应用ERK1/2抑制剂(PD98059)与TAM共同作用, 观察其对胶质瘤细胞内ERK1/2磷酸化水平和细胞凋亡的影响。实验结果显示: TAM可呈浓度和时间依赖性地抑制胶质瘤细胞生长; TAM处理组的细胞凋亡明显增加且呈浓度依赖性; TAM能增加细胞内ERK1/2磷酸化水平; 以PD98059阻断ERK1/2的激活, 能增强TAM诱导细胞凋亡的作用。实验结果表明TAM能够抑制胶质瘤细胞生长和促进其细胞凋亡, ERK1/2信号通路的激活参与调控TAM所致胶质瘤细胞凋亡。

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内蒙古赤峰地区蒙古族人群30个常染色体InDel的遗传多态性

王亚丽, 宋振祥, 顾捷, 白慧茹, 周圆圆, 张佳怡, 杨越, 史唯一, 陈丽琴

生命科学研究. 2019, 23(5): 359-366.

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摘要: 为了调查30个常染色体插入/缺失(insertion/deletion, InDel)位点在内蒙古赤峰地区蒙古族人群中的遗传多态性, 应用Investigator DIPplex试剂盒对50名内蒙古赤峰地区蒙古族无关健康个体进行分型检测, 统计分析InDel位点的频率分布及群体遗传学参数。经Bonferroni校正后, 30个InDel位点均符合Hardy-Weinberg平衡检验(P>0.05/30), 各位点间处于连锁平衡状态(P>0.05/435); 个体识别率为0.309 6~0.658 4, 多态信息含量为0.188 9~0.374 9; 系统累积个体识别率为0.999 999 999 993, 三联体累积非父排除率为0.996 257 187 748, 二联体累积非父排除率为0.957 489 048 877。结果提示, Investigator DIPplex试剂盒包含的30个常染色体InDel位点在内蒙古赤峰地区蒙古族人群中有较好的遗传多态性, 可作为法医遗传学实践应用的补充。

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HPV16/18 E6蛋白与小分子抑制剂RITA和姜黄素的结合模式研究

张天一, 徐苗, 丁欢, 田菲菲

生命科学研究. 2019, 23(5): 367-376.

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摘要: 持续感染高危型人乳头瘤病毒(human papilloma virus, HPV)会导致宫颈上皮细胞的细胞周期发生变化和免疫逃逸, 最终导致宫颈癌。高危型HPV病毒的E6蛋白对抑癌蛋白p53的泛素化降解可被小分子化合物RITA (reactivation of p53 and induction of tumor cell apoptosis)和姜黄素抑制, 使HPV阳性细胞被抑制的凋亡功能得以恢复, 但这一现象的分子机制尚未得到阐释。本文选择HPV16和HPV18两种高危亚型, 采用同源建模、分子对接和分子动力学模拟等方法, 对其E6蛋白与RITA和姜黄素的结合模式进行研究。结果显示, 在HPV16/18 E6蛋白41~49残基形成的疏水沟槽, RITA和姜黄素具有一致的构象和相似的结合模式, 组成疏水沟槽的苯丙氨酸残基和小分子抑制剂的芳环通过疏水作用和π-π相互作用在维持复合物构象中起重要作用。这一结果表明高危型HPV E6蛋白具有作为药物靶点的可行性, 为宫颈癌特异性小分子治疗药物的研究和设计提供了理论指导。

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原发性肝癌ATM基因启动子甲基化及其与放疗疗效的相关性

颜新建, 李高峰, 吴添雨, 袁仕善, 张慧慧, 杨小平

生命科学研究. 2019, 23(5): 377-383.

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摘要: 为探究原发性肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)共济失调-毛细血管扩张突变基因(ataxia-telangiectasia mutated gene, ATM)启动子甲基化情况, 分析其与临床特征的关系及与放疗疗效的相关性, 采用甲基化特异性PCR法(methylation-specific PCR, MSP)检测50对肝癌手术标本及相应的癌旁肝组织标本、20例正常肝组织、38例局部中晚期肝癌肝穿刺标本的ATM基因启动子甲基化状态, 并采用BSP (bisulfite sequencing PCR)测序法对样本的甲基化状态进行验证, 分析ATM基因启动子甲基化状态与患者临床特征的关系及与放疗疗效的相关性。结果发现, 88例肝癌组织中ATM基因启动子甲基化率为39.8% (35/88), 其中38例肝癌肝穿刺标本有42.1% (16/38)存在ATM基因启动子甲基化, 50例肝癌手术标本有38% (19/50)存在ATM基因启动子甲基化, 相应癌旁肝组织只有8.0% (4/50)存在ATM基因启动子甲基化; 正常肝组织未发现有ATM基因启动子甲基化, ATM基因启动子甲基化在肝癌组织中的发生率与癌旁肝组织、正常肝组织相比差异具有统计学意义(χ2=24.818, P<0.05)。此外, 存在ATM基因启动子甲基化的局部中晚期肝癌患者的放疗疗效显著优于无甲基化的病例(χ2=5.955, P=0.015), ATM基因启动子甲基化状态与肝癌放疗疗效呈显著正相关关系(r=0.396, P=0.014)。实验结果表明原发性肝癌ATM基因启动子存在异常甲基化, ATM基因启动子甲基化状态与肝癌放疗疗效关系密切, 可为筛选放射敏感差异病人提供新的思路。

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基于生物分子网络分析的精神分裂症功能模块挖掘

廖苑君, 陈应坚, 赵小蕾, 孙胜南, 林帆, 覃继恒, 饶绍奇

生命科学研究. 2019, 23(5): 384-392.

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摘要: 精神分裂症(schizophrenia, SCZ)是一种影响人类生命健康和生存质量的复杂性精神疾病, 其遗传机制涉及多个生物分子的相互作用。本研究从分子水平挖掘与SCZ相关的功能模块, 可为SCZ的基础研究提供新思路。首先, 通过蛋白质-蛋白质互作知识引导扩展SCZ风险基因, 构建SCZ特异性基因网络; 随后, 利用Newman分解算法挖掘功能模块, 并通过拓扑学分析及泊松分布检验确定每个功能模块的拓扑属性和核心基因; 最后, 对功能模块进行功能学分析, 根据富集到的通路类别评估功能模块之间的相互作用。结果显示, 共提取了14个功能模块, 均具备无标度网络性质。对所得功能模块进行拓扑学分析, 共挖掘出102个核心基因, 包括已知与精神分裂症相关的基因(例如EGFR、HAX1、IL1R1、RALGDS等)和尚未有相关报道的基因(例如SVIL、DNAJA1、RABAC1、STX6等)。通过富集分析发现这些功能模块参与多条生物学通路, 包括细胞凋亡、ErbB信号通路、细胞周期、磷脂酶D信号通路、PI3K-Akt信号通路等。功能模块分析显示, 大部分功能模块不是单独发挥作用的, 它们共同影响SCZ的发生发展, 具有共享的发病机制。

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水稻中类受体蛋白激酶FERONIA-like Receptor 1的表达纯化及抗体制备

吴秀秀, 蒋顺, 于峰, 曹建中, 汪龙

生命科学研究. 2019, 23(5): 393-400.

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摘要: 类受体蛋白激酶参与调控植物的器官发育和抗逆性, 是一种重要的蛋白激酶。通过对水稻中类受体蛋白激酶家族成员FERONIA-like receptor 1 (FLR1)进行蛋白质结构预测分析, 发现FLR1蛋白具有跨膜结构, 其N端在细胞膜外(FLR1-BW, 1~450 aa), C端在细胞膜内(FLR1-BN, 474~892 aa)。为了得到FLR1抗体用于其功能分析, 将FLR1的N端和C端分别构建到原核表达载体pET-32a、pGEX-4T-1、pET-22b、pTriEx-4上, 比较FLR1-BW和FLR1-BN在不同载体和不同条件下的表达效果。结果显示: FLR1-BW在pET-32a及pGEX-4T-1中能够有效表达, 最优条件为16 ℃/16 h、0.5 mmol/L IPTG; 而FLR1-BN蛋白表达后会对大肠杆菌产生细胞毒性, 但在293细胞中能够表达。进一步利用纯化的FLR1-BW蛋白制备FLR1多克隆抗体, 结果显示该抗体特异识别FLR1蛋白。本研究为类受体蛋白激酶的抗体制备提供了良好的思路并为研究FLR1功能奠定了基础。

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高等植物中LINC复合体的研究进展

卢汀

生命科学研究. 2019, 23(5): 401-406.

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摘要：在高等植物中发现了含 SUN (Sad1/UNC84)结构域的蛋白质AtSUN1和AtSUN2后，人们发现了核骨架和细胞骨架复合物的连接体LINC (linker of nucleoskeleton and cytoskeleton)。虽然一些关键成分和相互作用还不清楚，但SUN结构域蛋白质在所有植物中高度保守。植物SUN结构域蛋白和新发现的KASH (Klarsicht/Anc/Syne-1)同源蛋白是构成植物LINC复合体的关键成分。WIPs (WPP域相互作用蛋白质)锚定在外核被膜(outer nuclear envelope，ONE)上。植物KASH蛋白的C末端锚定在植物核周质上。与opisthokonts中的PPPX相比，WIPs在C端具有高度保守的X-VPT序列。本文综述了近十年来连接植物内核膜和外核膜的相关植物核膜蛋白的研究进展。

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网膜素在神经关联疾病中的生物标记物作用

史欢欢, 李斌, 陈霞, 赵宁, 牛晓晨, 高啟伟, 李武, 史文珍, 田晔

生命科学研究. 2019, 23(5): 407-411.

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摘要: 网膜素(omentin)是一种新型的脂肪因子, 由内脏脂肪组织分泌。研究发现, 网膜素在脑梗死、成神经细胞瘤、多发性硬化等神经关联疾病中发挥着重要作用, 并与疾病的发生、发展具有良好相关性。因此, 网膜素或可成为神经关联疾病的生物标记物, 为相关疾病的诊断、治疗和预后评估提供新指标。

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神经束蛋白的结构、表达和生物学功能

胡斌, 王成举, 屈福祥, 张雨平

生命科学研究. 2019, 23(5): 412-416.

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摘要: 神经束蛋白(neurofascin, NF)是一种细胞表面蛋白, 属于免疫球蛋白超家族(immunoglobulin superfamily, IgSF)。目前, 已知的神经束蛋白多肽亚型分为NF155、NF166、NF180和NF186, 它们是通过选择性剪接产生的。这些亚型的表达、分布和生物学功能因时间和空间而各不相同, 可独立作用或与细胞内外不同的蛋白质相互作用。例如: NF155通过招募、聚集caspr/contactin形成复合物以确保髓鞘的形成和稳定; NF166和NF180在未成熟的神经元中选择性地调节轴突生长; NF186在轴突起始段和郎飞结处高度聚集, 并通过与锚蛋白G (ankyrin G)的相互作用保证轴突结构的稳定性。这些功能机制与许多神经系统疾病相关, 如多发性硬化、急慢性炎性脱髓鞘神经病等。本文对神经束蛋白的结构、表达和生物学功能予以简述。

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CDK12主要生理功能与其在肿瘤发生中作用的研究进展

李晓军, 陶丽梅, 朱占弟, 聂元华, 陈敏学, 王琛

生命科学研究. 2019, 23(5): 417-424.

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摘要: 周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase, CDK)是细胞周期和基因转录的关键调节因子, 其调控异常是促进肿瘤发生的重要因素。CDK12是一种与转录相关的周期蛋白依赖性激酶, 可使RNA聚合酶Ⅱ碳端氨基酸(carboxy terminal domain of RNA polymerase Ⅱ, RNA pol II CTD)中的丝氨酸磷酸化, 并参与多种细胞生理过程, 如DNA损伤反应、细胞增殖和分化以及mRNA剪接和转录前mRNA加工等。此外, CDK12编码基因的突变将导致多种细胞过程调控异常, 基因不稳定性增加, 这都可能促进肿瘤的发生发展。本文将重点讨论细胞中CDK12调节转录调控、RNA剪接、细胞成熟和分化、DNA损伤修复(DNA damage repair, DDR)的机制以及其基因突变对于正常细胞的影响, 旨在阐明CDK12的主要生理功能及其在肿瘤发生发展中的作用, 为临床各类肿瘤的靶向药物研究提供帮助。

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驱动蛋白的能量转换过程 ——从ATP分子结合到颈链对接

马翼龙, 李铁, 吕丽娜, 耿轶钊, 纪青

生命科学研究. 2019, 23(5): 425-430.

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摘要: 驱动蛋白是一种分子马达, 同时也是一种核苷酸酶, 它能够将ATP分子所携带的化学能转化为其沿微管蛋白行走的机械能, 每消耗一个ATP分子行走一步。对于驱动蛋白如何将ATP的化学能转化为构象变化的机械能的研究一直是生物物理学研究的热点问题。本文从3个方面对此问题的研究进展进行了综述: ATP分子与驱动蛋白结合; ATP结合引起驱动蛋白头部产生转动; 驱动蛋白头部转动引起驱动蛋白颈链向头部的对接。将这三个方面的内容合并起来就构成了驱动蛋白的能量传递路径。

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2019年, 第23卷, 第5期　
刊出日期：2019-10-31

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